Nature: «круговая логика» РНК дает новое представление о болезни Паркинсона
Исследователи получают новое представление о неврологических заболеваниях, изучая кольцевые РНК (циркулярные РНК) в клетках головного мозга. Новое исследование, проведенное учеными из Brigham and Women's Hospital, одного из основателей системы здравоохранения Mass General Brigham, выявило более 11 000 различных кругов РНК, которые характеризовали клетки головного мозга, вовлеченные в болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера. Их результаты опубликованы в журнале Nature Communications.
«Циркулярная РНК уже давно отброшена как мусор, но мы считаем, что она играет важную роль в программировании клеток и синапсов человеческого мозга», — сказал корреспондент Клеменс Шерцер, доктор медицинских наук, из отделения неврологии и Центра передовых исследований Американской ассоциации болезни Паркинсона. Исследования Паркинсона в Бригаме. «Мы обнаружили, что эти кольцевые РНК производятся в больших количествах клетками головного мозга, в том числе связанными с болезнями Паркинсона и Альцгеймера».
Шерцер и его коллеги для сравнения извлекли с помощью лазера нейроны из 190 замороженных посмертных образцов человеческого мозга, включая некоторые ненейрональные клетки. Затем они использовали сверхглубокое тотальное секвенирование РНК, чтобы изучить точные последовательности генетического кода, обнаруженные в кольцевых РНК в этих двух типах клеток.
Они обнаружили, что 61% всех охарактеризованных ими синаптических циркРНК были связаны с заболеваниями головного мозга. Примечательно, что они обнаружили 4834 кольцевых РНК, специфичных для клеточного типа, в дофаминовых и пирамидных нейронах, двух высокофункциональных клетках мозга. Дофаминовые нейроны контролируют движение, настроение и мотивацию, а пирамидные нейроны играют важную роль в памяти и речи.
«Было удивительно, что именно кольцевые РНК, а не линейные РНК, образующиеся из этих мест генов, определяют идентичность нейронов», — сказал первый автор Сяньджун Донг, доктор философии, доцент кафедры неврологии и Центра геномики и биоинформатики в Бригаме. «Разнообразие циркРНК обеспечивает точно настроенную, специфичную для типа клеток информацию, которая не объясняется соответствующими линейными РНК одного и того же гена».
Дегенерация этих дофаминовых и пирамидных нейронов играет ключевую роль в развитии неврологических расстройств. Когда исследователи исследовали эту связь дальше, они обнаружили, что удивительное количество генов Паркинсона и Альцгеймера продуцируют кольцевую РНК. Например, экспрессия одной циркРНК, продуцируемой геном Паркинсона DNAJC6, была снижена в уязвимых дофаминовых нейронах еще до появления симптомов.
«Природные циркРНК могут служить биомаркерами для конкретных клеток головного мозга, участвующих в ранних, продромальных стадиях заболевания», — сказал Шерцер. «Циркулярные РНК нелегко разрушить, что делает их мощным инструментом в качестве репортеров и для проведения терапии. Их можно было бы переписать синтетически и использовать в качестве будущих цифровых РНК-лекарств».
Команда определила, что гены, связанные с различными заболеваниями, продуцируют циркРНК в определенных типах клеток. Например, гены, связанные с зависимостью, дали начало циркРНК в дофаминовых нейронах, гены, связанные с аутизмом, в пирамидных нейронах и гены, связанные с раком, в ненейрональных клетках.
Ограничения текущего исследования включают неполное понимание того, как этот сложный механизм РНК определяет идентичность нейронов и синапсов. Будущие исследования могут выяснить, как эти циркРНК возникают и функционируют, а также изучить дополнительные генетические регуляторы, которые управляют их поведением.
Тем не менее, текущие результаты обеспечивают наиболее полный на сегодняшний день анализ циркРНК в клетках головного мозга человека и позволяют предположить, что их можно использовать для диагностики РНК и лекарств, используемых для лечения неврологических заболеваний.
«Открытие кольцевых РНК меняет наше понимание молекулярных механизмов, лежащих в основе нейродегенеративных заболеваний», — сказал Донг. «Циркулярные РНК гораздо более долговечны, чем линейные РНК, и перспективны в качестве РНК-терапии и РНК-биомаркеров».
